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    【分享】醫療器械生物學評價技術審評探討

    2020-10-10 565
    來源:本文刊登于《中國醫療器械信息》雜志2020年第15期

    作者:田甜

    單位:上海市食品藥品監督管理局認證審評中心 (上海 200020)

    內容提要:醫療器械生物學評價在保證醫療器械的安全性方面發揮著重要的作用。文章主要介紹了在技術審評中關注的醫療器械生物學評價的風險管理的內容,詳細闡述了如何通過現有數據和信息的評價來支持醫療器械的生物學評價。

    關 鍵 詞:醫療器械 生物學評價 風險管理 現有數據和信息

     

           醫療器械生物學評價在保證醫療器械的安全性方面發揮著重要的作用,尤其是對于豁免臨床試驗的產品和經過同品種比對獲準境內上市的產品而言。一般來說,與人體(包括患者和醫護人員)直接或間接接觸的醫療器械都應進行合理充分的生物學評價,以確定其與人體接觸而產生的生物學風險是否可接受。

     

           醫療器械的生物學評價對最終使用狀態器械的生物相容性信息進行風險評定。隨著科學技術的發展,醫療器械生物學評價的理念也在不斷革新。用于充分揭示器械的生物學風險的信息應優先通過現有數據和信息、物理/化學表征、毒理學評價和采用體外模型的方法獲得,從而使試驗動物的數量和暴露最小化。從2009年ISO10993-1開始,醫療器械生物學評價的重心逐漸從生物學試驗向生物學評價轉化,在風險管理的過程中進行醫療器械的生物學評價的理念也將逐步被接受。

     

    1.醫療器械風險管理過程中的生物學評價

      

           在風險管理過程中開展醫療器械生物學評價首先要識別器械生物相容性方面的潛在風險。一旦識別出潛在風險,需確認風險評定所需要的信息并制定評價計劃,通過生物學試驗或其他評價方式在合理的受益-風險背景下開展生物學評價。

     

    1.1潛在風險的識別

     

           醫療器械潛在生物學風險的評價將不僅包括化學毒性,也包括可能造成不良生物學反應的物理特性?;瘜W毒性的風險顯而易見,而物理特性引起的生物學風險往往容易被忽略。一般而言,物理特性可能包括表面特性、幾何構造和微粒特性、孔隙特性、對周圍組織的機械作用力、熱、電磁等的影響等。此外,生產工藝及參數的改變也可能對生物相容性造成影響。

     

           潛在生物學風險的信息來源包括但不限于制造商之前使用相同材料在相同或相似接觸方式醫療器械方面的經驗、由其他制造商在相同或相似接觸方式的器械中使用相同材料的已報道的經驗、由材料供應商提供的信息、最終使用狀態器械的化學分析或表面分析以及公開發表的文獻。在特定情況下,上市后監管信息等臨床經驗可用于提供信息。

     

           當利用已經生物學評價器械的經驗數據用于新器械申報時,應進行申報器械與該器械的詳細比對。通常,申報器械與經生物學評價的器械越相似(包括其預期用途),風險信息可能越適用。

     

           對最終使用狀態器械中所使用的材料進行化學分析能夠提供大量信息。進行化學分析可能特別有助于證明之前經批準的醫療器械的化學毒性與申報器械之間存在的相關性。例如,在某些情況下,利用化學分析能夠證明生物學試驗使用的浸提液中的可浸提物和可瀝濾物較之前經批準的醫療器械未帶來更多風險,因此,無需利用該類浸提介質額外進行生物學試驗。此外,可利用化學分析來評價從器械中洗脫出的化學物質的毒理學風險。

     

           最后,可能存在利用現有信息無法解決的潛在危害。如在標準配方中增加新化學成分,由于標準配方中的材料和新增化學成分之間可能發生相互作用,因此,僅單獨考慮新增化學成分和原始標準配方中材料的毒性信息可能是不充分的。因此,風險識別還應考慮新增材料和原有材料之間的化學相互作用等必要的信息。

     

           生物學評價是醫療最終使用狀態器械的一項評價。對于器械組件組合可能相互作用時,需考慮器械組件和組件之間相互作用可能對生物相容性產生的任何影響。

     

    1.2風險評定

     

           風險評定需對最終使用狀態器械進行評價。因此,風險評定不僅需評價器械中所使用的材料,還需評價器械的生產工藝、制造方法(包括滅菌工藝)以及在過程中所使用的加工助劑的任何殘留物。

     

           風險評定需考慮器械申報的臨床使用情況,包括解剖定位、預期使用人群、與人體接觸的性質、程度、頻次、時間和條件。

     

           對醫療器械進行生物學評價,以確定因器械組件材料與人體接觸引起的任何潛在不良生物學反應的可接受性。器械材料不應直接或通過溶出化學成分產生不良局部或全身反應、存在遺傳毒性、致癌性或產生生殖和/或發育毒性,除非可確定使用該材料的受益大于上述不良生物學反應相關的風險。因此,要求利用可分析的全部信息對任何預期用于人體的醫療器械進行評價,以確保最終使用狀態器械的受益超過器械與人體接觸所引起的任何潛在的生物學風險。

     

           在特定情況下,可能計劃使用已知存在毒性但是可滿足最終用途的材料。在這種情況下,風險評定需考慮預期使用該產品的人群(例如,對臨床醫生進行防護)及預期利用該產品進行治療的人群,并且包括使用選定材料的潛在優勢的討論和已考慮的潛在風險降低措施等。

     

           為醫療器械選擇合理的生物學評價終點時,需考慮器械材料的物理/化學信息,與人體接觸的性質、程度、頻次、時間和條件。一般而言,器械需考慮的生物學評價終點如GB/T 16886.1標準中附錄A所述。然而,根據器械的物理特性、器械的預期用途、目標人群和/或與人體接觸的性質,并非需要對所有生物學評價終點進行試驗。相反,GB/T 16886.1標準的附錄A中識別出的生物學評價終點也可能不足以證明特定器械的生物相容性(例如,包含亞微米級或納米級組件的器械)。此外,對于在傳統的生物相容性研究中未對其特定植入位置相關的局部或末端器官毒性反應進行評價或未對特定的毒理學風險進行評估的器械,需考慮如神經毒性和免疫毒性等生物學評價終點。生物學評價需結合特定的臨床應用和生產器械所用的材料來選擇合適的生物學評價終點進行開展。對于一種特定器械,生物學評價除一般評價要求外可能有額外的評價要求,如體外輔助生殖類器械一般需要進行鼠胚試驗。

     

           有些器械是由已在出版的文獻中全面表征了物理和化學特性的材料或者在中國境內上市的醫療器械中有著長久的安全使用歷史的材料制成的,則對于GB/T 16886.1標準中附錄A中推薦的生物學評價終點,可能無需對全部或部分推薦的評價終點進行試驗??赡芸梢岳矛F有的數據和信息來支持申報器械已具有可接受的生物相容性。

     

    2.現有數據和信息的評價

     

          在進行醫療器械的生物學評價時,考慮所有有用的相關信息將有利于減少不必要的試驗(包括體外試驗和體內試驗)。這些信息可能包含以下5個方面。

     

    2.1已獲準境內注冊的醫療器械

     

           采用已在中國境內獲得醫療器械注冊證的器械材料的相關數據和信息可能在醫療器械的風險評定中發揮著重要的作用。但是,可能無法獲取已注冊醫療器械制造商或供應商完整的制造和加工工藝,因此利用本企業生產產品的數據和信息將更加有意義。將申報器械材料與已獲得醫療器械注冊證的器械材料進行詳細比較(包括但不限于相關的試驗報告、材料組成的詳細信息、研究數據等),適當時可能有助于豁免部分甚至全部生物學試驗。

     

    2.2醫療器械標準

     

           特定醫療器械種類或材料的國家標準、行業標準或國際標準對風險評定是有用的,但是利用標準的程度可能取決于標準的特異性和/或材料的特征。在理想情況下,標準需具有足夠的特異性,才能夠提供與材料風險相關的有用信息。規定了基體材料成分的標準可以作為風險評定中材料表征的起點。當制造和加工過程可能對最終醫療器械中的材料產生影響時,使用材料標準可能不足以識別出由該材料制成最終器械的生物學風險。

     

    2.3文獻和其他公開信息

     

           回顧所有有用的毒性方面的文獻和其他公共信息,按照科學的綜合性分析方法對數據進行分析,以評價其醫療器械制造所用材料的毒性風險。如果無法獲取用于對化學物質安全性進行評價的數據,那么,可利用毒理學關注閾值(TTC)來評價部分生物學評價終點,尤其是對于一些長期的生物學試驗(如致癌性試驗)。

     

           通過回顧可用文獻和其他公共信息還可以識別出與器械使用相關的特殊風險和可能的風險降低措施。在利用文獻和其他公共信息來進行風險評定時需要有合理的選擇,評價信息與特定醫療器械應有一定的相關性。此外,利用這些材料相關文獻時還考慮醫療器械的制造和加工相關的信息。同樣,當材料或其供應商發生變化時,文獻或其他公共信息(如臨床資料)與申報器械的相關程度就會降低。這些變化均可能影響醫療器械的安全性或有效性,需在風險評定中予以考慮。

     

           如果目前已有發表的文獻可用于支持免于某項生物學試驗,應關注文獻中報告的暴露劑量、途徑和頻次與申報器械使用的適用性。此外,盡管文獻可能適用于對某個生物學評價終點進行評價,但該文獻可能不適用于豁免所有的生物學試驗。

     

    2.4臨床經驗

     

           在器械的總體受益-風險評價時需考慮臨床經驗,進而決定是否需要進行額外試驗。例如,在體外試驗或動物體內試驗中發現的問題可以從臨床經驗中找到風險降低的證據。

     

           醫療器械/材料的臨床經驗數據主要來自于(如果有):①國內外相關該醫療器械/材料的臨床研究報道;②該醫療器械在上市前按《醫療器械臨床試驗質量管理規范》開展的醫療器械臨床研究;③該醫療器械上市后從臨床中獲取的數據,包括醫療器械不良反應事件的報道和報告。

     

           但是,一般來說,臨床研究在識別生物相容性關注問題方面并不敏感,可能無法識別出由材料引起的臨床癥狀或亞臨床癥狀,或者這些癥狀可能無法與疾病狀態進行區分,因此無法通過臨床資料進行生物學評價。

     

           前代器械的臨床研究經驗可能為下一代器械的生物相容性評價提供有用信息,但是臨床資料也可能無法提供關于生物相容性方面信息。

     

    2.5動物實驗研究

     

           如果醫療最終使用狀態器械的動物實驗研究數據包括了某些生物學評價終點,這對于生物學評價可能是有幫助的。例如,動物實驗研究能評價器械植入后的臨床實際應用部位的局部生物學反應及全身性生物學反應。如果植入、體內促凝性以及急性、亞慢性和慢性毒性等終點已包含在具有對應研究終點的動物體內研究設計中,且考慮并使用了適當的GB/T 16886試驗方法中的科學原理和建議,也許無需進行重復的生物學試驗。當用現有動物實驗代替生物學試驗時,相關的動物實驗機構/實驗室也需具有相應生物學試驗資質。

     

           如果動物研究數據(例如,組織學、尸體剖檢)識別出了不良生物學反應,應考慮進行一些額外的生物學評價。例如,經戊二醛固定的生物心臟瓣膜可能會在動物研究中顯示毒性效應。這些發現通常會引起需要進行額外的研究,如化學表征和毒理學評價以及一些必要的生物學試驗,以確定毒性效應的原因并決定是否需要進行額外風險降低措施。

     

           前代器械的動物研究經驗可能會對新一代器械進行生物學評價提供有用信息。但是,在某些情況下,動物研究數據也可能無法提供生物相容性方面的信息,例如,用于評價人因、功能性的動物研究通常不包括對生物學反應的評價,因此可能無法用于支持生物學評價。

     

    3.小結

     

      醫療器械生物學評價的風險管理致力于在醫療器械的整個生命周期關注其生物相容性。雖然目前國內醫療器械生物學評價大部分還依賴于對生物學試驗結果的判定,但是隨著生物學評價標準的更新普及,在風險管理過程中進行醫療器械生物學評價的理念將在建立科學合理、高效的生物學評價體中發揮著重要的作用。